強生和阿斯利康基于重組腺病毒的新冠疫苗，諾華、吉利德和BMS的CAR-T細胞療法，以及諾華的全球最貴基因療法，這些已上市的生物制品均已聲名赫赫。雖然在技術分類上大相徑庭，但是它們都被同一種生產要素聯系在一起，那就是——病毒載體。這些產品上市給患者帶來了福音，然而美中不足的是，對于病毒載體的需求已經成為限制市場的瓶頸。

千億美元廣闊市場

2017年，FDA批準首個體內基因療法Luxturna，該療法通過腺相關病毒(AAV)將RPE65基因遞送到視網膜，使患者生成正常功能的蛋白來改善視力。2017年，FDA還陸續批準了全球首款和第二款CAR-T細胞療法。三款重磅產品的上市，使2017年成為細胞和基因療法的元年。此后，基因療法的發展步伐加快，拓展至細胞療法、基因療法及核酸療法，用于治療癌癥、病毒感染、遺傳性疾病等。

根據Evaluate Pharma數據，全球細胞療法、基因療法及核酸療法的市場規模將以65%的年復合增長率，從2017年的13億美元迅速增至2024年的437億美元。

圖1. 2017~2024全球細胞、基因和核酸治療產品增長趨勢

來源：Evaluate Pharma，中康產業資本研究中心

病毒載體是基因工程改造后的病毒，包括腺相關病毒(AAV)、慢病毒(LV)、腺病毒(AdV)和逆轉錄病毒(RV)等，用于遞送基因療法、基因修飾的細胞療法，以及某些疫苗。在全球已獲批的新冠疫苗中，強生、阿斯利康、康希諾生物、俄羅斯加馬利亞研究所的4款疫苗都屬于病毒載體疫苗。在全球新冠疫情局地惡化，隱約呈現第三波疫情的局面下，新冠疫苗仍然供不應求?；虔煼由闲鹿谝呙绲氖袌鲆幠９烙嫵^千億美元，而病毒載體則成為這個巨大市場的瓶頸。

圖2. 病毒載體基因療法示意圖

來源：美國國家醫學圖書館，中康產業資本研究中心

病毒載體產能焦慮

雖然細胞和基因療法的發展揚鞭躍馬，迅速跨過臨床階段并觸達市場，然而作為其生產要素的病毒載體卻步履蹣跚，其制造技術相比單抗可能滯后1~2代。據統計，1989-2017年間71.7%的細胞和基因療法項目均采用病毒載體。由于制造方法未能跟上細胞和基因療法的發展步伐，病毒載體的短缺已經成為行業發展的瓶頸。對于生物制藥工業，單克隆抗體的生產迅速變得更加標準化，并且部分實現了自動化。然而，病毒載體的生產卻沒有這些可喜的變革。目前來看，產能緊張、生產效率低下，以及對復雜、專門設施的需求都是造成病毒載體短缺的原因。

目前，全球已有超過20款細胞和基因療法上市。在美國、歐洲和日本，有14款基因療法、基因修飾細胞療法和重組載體疫苗獲批上市，但是僅14款產品就已經使這些成熟醫藥市場對病毒載體產能深感焦慮。FDA前局長Scott Gottlieb曾在2019年初預測，基于現有研發管線和臨床研發成功率的評估，FDA到2025年每年將批準10~20款細胞和基因療法。如果按照病毒載體生產的現有發展節奏，未來面對嗷嗷待哺的需求，病毒載體的瓶頸效應將更加強烈。

圖3. 截至2019年5月全球獲批的細胞、基因及核酸療法

來源：Shahryari A, etal. Front Genet. 2019，中康產業資本研究中心

當前對病毒載體供應鏈更緊迫的壓力源于對新冠疫苗的需求，雖然輝瑞和強生的mRNA疫苗已經投放市場，但是如果要滿足全球范圍內更多國家的接種需求，基于病毒載體的疫苗是必不可少的。相比mRNA疫苗，病毒載體疫苗生產成本更低、更容易生產且更容易運輸。全球范圍內已獲批并投入使用的病毒載體疫苗除了上文提到的強生Ad26疫苗、阿斯利康的AZD-1222，還有俄羅斯的衛星五號(Sputnik V)、康希諾的克威莎®(Ad5-nCoV)。

解決之道

據統計，為制造出足夠的病毒載體來滿足近期的需求，每年將需要30~60億升的生物反應器產能。目前，全球病毒載體產能不到上述數據的1%。那么，這個巨大的未滿足需求要怎樣解決呢？

解決病毒載體的短缺需要雙管齊下，首先最直接的解決方法是加大投資力度、擴大生產規模。全球主要的CDMO公司如康泰倫特(Catalent)、賽默飛(Thermo Fisher)和龍沙(Lonza)，以及大型藥企如強生、阿斯利康、BMS、吉利德和諾華都紛紛在病毒載體生產領域積極布局，既有自主投資設施，也有并購交易。

以賽默飛為例，這家CDMO在2019年首次涉足基因治療，當時它以17億美元的價格收購了病毒載體生產商Brammer Bio。2021年1月，賽默飛斥資8.8億美元收購了Novasep的病毒載體制造部門Henogen。在此之前，Novasep在2020年11月與阿斯利康簽訂了一項多年協議，參與大規模生產用于新冠疫苗的腺病毒載體。

跨國藥企如吉利德和賽諾菲也已經開始行動。2019年7月，吉利德旗下專注細胞療法的凱特制藥(Kite Pharma)規劃了占地67000平方英尺的場地設施，大量生產用于CAR-T療法(如自主產品Yescarta)的病毒載體。在那之前，凱特制藥一直依賴承包商。

2019年10月，在基因療法領域落后于同行的賽諾菲表示，將改造法國的一家疫苗工廠，以開展基于載體的基因治療。2021年2月，賽諾菲與德國Sirion公司簽署合作協議，開發新的改良組織選擇性腺相關病毒(AAV)載體，以提供更好、更安全的基因療法。

需要注意的是，僅僅簡單的擴建產能是不夠的，病毒載體制造行業需要大力提高生產效率，而實現這一目標需要專業領域的創新突破。生物制藥公司和CDMO/CMO已經在努力升級病毒載體生產流程。上游和下游都亟需改進，特別是缺少上游階段(細胞生長的階段)。改進的形式可能會是更好的細胞系、懸浮培養和更大的規模。

此外，FDA生物制品評價與研究中心(CBER)主任Peter Marks曾表示支持標準化病毒載體平臺。許多專家希望看到的是引入生物制藥企業與CDMO/CMO公司可以部署的標準化平臺，這將有效縮短研發時間，并且可以使承包商更容易在不同產品之間切換。

中國概況

早在2003年，深圳賽百諾就上市了全球首個基因療法今又生®，整合了人腫瘤抑制基因p53的重組5型腺病毒，但因為市場接受度、專利等因素未能充分打開市場。2005年，俞德超博士發明的溶瘤病毒安柯瑞®(重組人5型腺病毒)，由上海醫藥申報獲批上市，成為全球第二款溶瘤病毒產品，但是因為療效及適宜人群較少等原因也未能實現較好的銷售額?？偟膩碚f，中國在基于病毒載體的基因療法方面起了個大早，然而在商業化方面遭遇重重困難。

在今又生®和安柯瑞®之后，十余年間中國再無細胞和基因療法獲批，直到2021年6月22日，復星凱特引進吉列德旗下Kite Pharma(凱特制藥)的CAR-T細胞療法益基利侖賽注射液獲批。然而，細胞和基因療法高昂生產成本帶來的高價成為拓展中國市場的最大障礙，而廣覆蓋的國家醫保對價格極高創新藥品的覆蓋目前無能為力。

中國目前唯一基于病毒載體的大量在售產品為新冠疫苗克威莎®，康希諾生物針對該疫苗建立了占地約15000平米的產生基地，采用具有自主知識產權的腺病毒載體技術平臺，具有快速制備病毒載體疫苗的能力，未來將實現5~7億劑的年產能。