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今日，Intellia Therapeutics公司和再生元（Regeneron）公司聯合宣布，在研CRISPR體內基因組編輯療法NTLA-2001在1期臨床試驗中獲得積極結果。單劑NTLA-2001導致血清中的轉甲狀腺素蛋白水平（TTR）平均下降87%，在第28天TTR降低幅度最大可達96%。NTLA-2001是一款基于CRISPR/Cas9技術的基因編輯療法，具有一次治療，潛在治愈轉甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的潛力。新聞稿指出，這是首個支持體內CRISPR基因編輯安全性和效果的臨床數據。這項研究的結果同時在《新英格蘭醫學雜志》上發表。

CRISPR基因編輯系統的先驅Emmanuelle Charpentier教授和Jennifer Doudna教授去年斬獲諾貝爾化學獎。而Intellia Therapeutics公司的聯合創始人之一正是Jennifer Doudna教授。這家公司致力于利用CRISPR基因編輯技術，通過在體內和體外進行基因編輯開發創新療法。

NTLA-2001是一款在體內進行基因編輯的創新療法，它通過脂質納米顆粒（LNP），包裝靶向TTR基因的CRISPR基因編輯系統。ATTR患者由于TTR基因發生特定突變，導致肝臟產生錯誤折疊的轉甲狀腺素蛋白。NTLA-2001通過非病毒LNP遞送，可以肝臟特異性敲除TTR基因，從而降低TTR蛋白的表達。

▲NTLA-2001的作用機理（圖片來源：參考資料[2]）

今日報告的數據包括了在1期臨床試驗中接受治療的6名ATTR患者，其中3名接受劑量為0.1 mg/kg的NTLA-2001的治療，另外3名接受劑量為0.3 mg/kg的NTLA-2001的治療。在接受治療第28天的檢測顯示，NTLA-2001能夠劑量依賴性降低患者血清中的TTR水平。0.1 mg/kg劑量組TTR平均下降52%，0.3 mg/kg劑量組TTR平均下降87%。其中一名患者TTR水平下降96%。

研究人員在論文中指出，目前治療伴有多發性神經?。╬olyneuropathy）的ATTR患者的標準療法通常將TTR水平降低80%，而且患者需要長期接受治療。

▲1期臨床試驗中患者TTR水平下降數據（圖片來源：參考資料[2]）

在安全性方面，截至接受治療后第28天，NTLA-2001表現出良好的安全性，沒有發現嚴重不良事件和肝臟問題。所有不良事件均為輕度不良事件（1級），具體不良事件信息請見下表。

▲1期臨床試驗中發現的不良事件信息（圖片來源：參考資料[2]）

體內CRISPR基因編輯系統令人擔心的一點是基因編輯系統可能會對靶點序列以外的基因組序列進行編輯，從而引入有害突變。這是人們常說的“脫靶效應“。研究人員使用原代人類肝細胞評估了NTLA-2001的“脫靶效應”。實驗結果顯示，治療劑量的NTLA-2001并未產生“脫靶效應“。

“這些有史以來首次臨床數據表明，我們可能通過單次靜脈輸注CRISPR系統，在患者體內精準編輯靶細胞，從而治療遺傳疾病。中期結果支持了我們的信念，即NTLA-2001具有在單次給藥的情況下中止和逆轉ATTR的潛力。” Intellia總裁兼首席執行官John Leonard博士說，“解決將CRISPR/Cas9系統靶向遞送至肝臟的挑戰，也為使用我們的技術平臺治療廣泛的其他遺傳疾病打開了大門，我們計劃快速推進和擴展我們的研發管線。這些數據讓我們相信，我們正在真正開啟醫學的新時代。”

點擊文末“閱讀全文/Read more”，即可訪問《新英格蘭醫學雜志》官網，閱讀論文全文。

題圖來源：123RF

參考資料：
[1] Intellia and Regeneron Announce Landmark Clinical Data Showing Deep Reduction in Disease-Causing Protein After Single Infusion of NTLA-2001, an Investigational CRISPR Therapy for Transthyretin (ATTR) Amyloidosis. Retrieved June 26, 2021, from https://ir.intelliatx.com/news-releases/news-release-details/intellia-and-regeneron-announce-landmark-clinical-data-showing
[2] Gillmore et al., (2021). CRISPR-Cas9 In Vivo Gene Editing for Transthyretin Amyloidosis. The New England Journal of Medicine, DOI: 10.1056/NEJMoa2107454